人类首次人工合成真核生物染色体

　　在我们通常的意识里，人工合成的物质总是不如天然的，比如人造皮革、人造色素、人造鸡蛋等。在吃货们看来，也是野生的比人工饲养的来得美味。但是在科学界，人工合成还是有不少拥趸的，更有不少科研人员致力于此。而前不久，一项科研成果就掀起了波澜。

　　由美、英、法等多国研究人员组成的科研小组，在3月28日出版的《科学》杂志上报告说，他们合成出了人工真核生物染色体，并成功在酿酒酵母中发挥功能。这是人类首次合成出真核细胞的染色体，也是人类迈向人工合成生命体的重要一步，未来还能大幅提高抗疟药、柴油等产品的产量。□时报记者 毛晨怡

　　500多处修改造出染色体

　　据该项目的领导人、纽约大学朗格尼医学中心系统遗传学研究所主任杰夫·伯克介绍说：“我们并不是直接对现有的染色体作复制，而是在计算机设备上对此作修改，运用一系列我们所知的规则，造出活泼健康的酵母菌。”

　　此次所合成的这个染色体“synⅢ”，是基于酿酒酵母最小的3号染色体设计的。研究人员历时7年，使用计算机模拟出酵母菌16个染色体中最小的一个染色体，有27万多个碱基对，增删了其中许多元件以让其功能更安全、齐全。

　　研究人员对酵母菌的3号染色体，进行了500多处修改，剔除了近4.8万处重复片段，以及所谓的“垃圾DNA”，并在DNA上添加了标签，以便将天然DNA和合成DNA区分开来，并利用大通量的筛选来测试其影响，最终得到效果理想的组合。同时，研究团队还在许多位点上，进行了序列的插入和增改，以让它更稳定，更适合外源基因的插入。

　　研究过程中，科学家们借助电脑软件，设计出染色体的结构，随后将其分成许多“构建单元”，即700至800碱基对左右相互覆盖的DNA片段分别合成；然后利用覆盖区域的特异序列，将它们逐个“黏合”。他们还使用所谓的“抢夺”技术，像洗扑克牌一样给酵母菌的基因洗牌，制造出了数万亿个不同的遗传“卡”，将不同的基因片段随机相互组合，并培养相应的酵母，通过它们的表现，比如菌落大小、生长曲线，以及不同条件下的细胞形态等，来判断组合的优劣，越接近野生的越好。

　　合成染色体难度不小

　　作为原核生物的代表，大肠杆菌更是早早被人攻破，很快成为最基础的模式物种之一。浙江大学生命科学院生物信息学系主任陈军教授说：“病毒、原核生物和质粒等，我们现在都已经能够人工合成。”真核生物虽然也有人工合成的染色体，但由于其大多是原有染色体稍作改装，常常含有许多的冗余部分，比如假基因和转座子，各方面性能都不如synIII。因此，杰夫·伯克认为，这是一项具有里程碑意义的研究成果，“就像第一个人类基因组被测序完成一样”。

　　据陈军教授介绍，与原核生物不同的是，真核生物的基因组要复杂得多。真核生物的基因组并不像大肠杆菌(原核生物)，只有一个大环状DNA，而是许多线状的染色体，不仅在编码基因的内部存在内含子，不同非编码区担负的功能也各异，更是有承担着末端保护等特殊结构的功能序列。杰夫·伯克表示：“如果人工染色体排序过于杂乱，它会自行删除，酵母也就死了。”

　　“如果要在生物体外人工合成染色体的话，目前最多合成几百个碱基对，没法合成一长串的，所以原核生物的染色体，一般可以在真核生物细胞内合成，再导出来。但真核生物的染色体没法这么做，它太大了。”陈军教授说，要有高效地、无误地合成真核生物的染色体是很有难度的，而这些复杂性，都给真核生物染色体的合成，增加了不小的难度。

　　2到3年合成完整酵母菌

　　杰夫·伯克说，“我们仅对单个染色体作重新排序，应该是无法对行业产生什么革新意义的。”团队的下个目标是利用这次的经验，更快更好地合成酵母基因组中更大的染色体，同时在过程中加深对酵母不同基因功能的理解。

　　因为酵母菌并不止1个染色体，实际上它有16个。研究团队计划，最终合成出拥有全部16个染色体的酵母菌基因组，也希望能更迅捷廉价地合成出更大的染色体，这或许还需要耗费研究人员2到3年的时间。他们表示，现在合成染色体的成本非常高，但随着技术不断进步，这一点可能会发生变化。

　　研究人员预测，科学家们将会先设计出“迷你”染色体，用于基因治疗(这是一种通过使用起作用的基因替代有缺陷的基因来治疗疾病的方式)。

　　至于合成植物和动物等其他真核生物的染色体，还有很长的路要走。陈军教授表示，酵母菌的染色体能够成功合成，并不意味着这一技术现在就能在其他生物细胞内成功，“酵母菌有一个‘技能’，它自身能够对染色体进行重组，用新的染色体代替原本旧的染色体，但其他生物并不一定具备这个‘技能’，或者替换效率很低。”

　　“但这一天终究会到来。”杰夫·伯克说。

　　名词解释

　　质粒

　　质粒是一类存在于细菌和真菌细胞中、独立于细胞核内DNA之外，能够自主复制的环状双链DNA分子，一般而言比较小，容易合成。

　　酵母菌

　　酵母菌是一些单细胞真菌，可在缺氧环境中生存，在自然界分布广泛，主要生长在偏酸性的潮湿的含糖环境中，而在酿酒中，它也十分重要。目前已知有1000多种酵母菌，是人类文明史中被应用得最早的微生物。

　　真核生物

　　真核生物是所有单细胞或多细胞的、其细胞具有细胞核的生物的总称，我们平常能直接用肉眼看到的生物，比如植物、动物等都属于真核生物，以及真菌和其他具有由膜包裹着的复杂亚细胞结构的生物。真核生物与原核生物的根本性区别是，前者的细胞内含有成形的细胞核，因此以真核来命名这一类细胞。许多真核细胞中还含有其它细胞器，如线粒体、叶绿体、高尔基体等。

　　●未来

　　可广泛用于工业生产

　　这个研究成果有什么意义呢？陈军教授说，这意义太大了。

　　这项研究的意义，不仅在于能够将人工设计的真核染色体进行全合成。更重要的是，这一发生剧烈变化的染色体，能在酵母细胞中保留并发挥功能。这给今后重要的功能微生物的合成，带来了动力。

　　人工合成的染色体还能大大简化今后的工作，更便捷地改变真核工程细胞的特性。“虽然说我们现在也能够对真核生物的染色体进行改造，但是，一般来说都是一次折腾一两个基因，而这个研究成果意味着，我们能够一次性减少或增加多个基因，甚至大段大段地改造，这样的话，效率就提高很多。”

　　2010年首次合成出细菌的“科学怪人”克雷格·文特尔，对最新研究给予了高度赞扬：“这项研究也证明，合成生物学能在大尺度上重写DNA序列，最新研究也使我们能更好地理解酵母菌(理解生物过程最重要的模型系统之一)基因组结构的规则以及行为。”

　　除了科研外，还会给许多行业带来福音，构建能够适应更为复杂和广阔环境的酵母。例如，它们能借此合成出能够用于生产青蒿素、乙肝疫苗、乙醇、丁醇或生物柴油等高效生物燃料的酵母菌菌株，或者能提高生物对不同条件的温度和pH的适应度，那么生物制药和能源等产业将能大大受益。正如杰夫·伯克所说：“未来10年内，我想我们会看到各种由细菌和酵母完成的生物合成产品。”这种技术的推进不仅能够帮助人们酿酒、做面包和馒头，还能大幅提高抗疟药、柴油等产品的产量，“需要酵母帮忙的所有东西，最终都能受惠于这项技术。”

　　并且，科学家们或在最新研究的基础上，合成出“定制有机体”，让我们离制造出人造植物和动物更近一步。